BVS Atenção Primária em Saúde
Traduzindo o conhecimento científico para a prática do cuidado à saúde
Traduzindo o conhecimento científico para a prática do cuidado à saúde
A adição de um beta-agonista de longa duração (LABA) a um corticosteróide inalado (ICS) parece ser segura, de acordo com os ensaios conduzidos pela indústria farmacêutica, mas não reduz a probabilidade de exacerbações graves que requeiram hospitalização. Há modesta redução no conjunto das exacerbações da asma, sendo necessário tratar 53 pacientes por 6 meses para evitar uma delas (não-grave).
Riscos de reações adversas graves com o uso de LABA não estão completamente afastados, mas esses eventos provavelmente são raros e não houve diferença entre os grupos analisados.
Este estudo é resultante de uma análise combinada pré-planejada de quatro ensaios de 26 semanas, e foi financiado pela indústria farmacêutica, a partir de uma solicitação explícita da Food and Drug Administration (FDA) quanto à segurança do mesmo. Cada ensaio usou o LABA de seu respectivo laboratório, mas os resultados foram consistentes na combinação dos quatro.
Há, na literatura, relato de efeitos colaterais graves quando um LABA é associado a glicocorticoide inalado, com ocorrência de broncoespasmo com risco de vida, que não foi evitado mesmo com uso de β2-agonista de curta ação (SABA) até que o LABA fosse descontinuado (Weinberger & Abu-Hasan, 2006).
Preocupações quanto à segurança de LABA no tratamento da asma foram inicialmente identificadas em um grande estudo pós-comercialização, no qual o aumento do risco de morte por eventos adversos graves seria maior no grupo com LABA (Nelson et al, 2006).
Há ainda redução ou perda do efeito protetor de beta-2 agonistas de curta duração quando se faz uso regular de um LABA, o que não é evitado pelo uso simultâneo de corticóides inalatórios (Grove et al, 1995; Yates et al, 1996).
Em uma meta-análise conduzida pela FDA, não houve aumento observado no risco de eventos graves relacionados à asma em subgrupos de estudo que incluíam glicocorticóides inalatórios como parte da terapia, e LABA. (McMahon et al, 2011).
As conclusões desse estudo levaram à publicação de um artigo de “Perspectiva” da FDA quanto à segurança dos LABA, e à remoção das suas advertências em rótulo, e da tarja preta nas caixas dos medicamentos, porque “as evidências neste caso eram decisivas” quanto a não diferença de risco.
Busse WW, Bateman ED, Caplan AL, et al. Combined analysis of asthma safety trials of long-acting β2-agonists. N Engl J Med 2018;378:2497-2505. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716868
Outros estudos:
Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26. Disponível em: https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)31518-X/fulltext
Weinberger M, Abu-Hasan M. Life-threatening asthma during treatment with salmeterol. N Engl J Med 2006; 355: 852-3. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc066282?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
Grove A, Lipworth BJ. Bronchodilator subsensitivity to salbutamol after twice daily salmeterol in asthmatic patients. Lancet 1995; 346: 201-6. Disponível em: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(95)91265-7/fulltext
Yates DH, Kharitonov SA, Barnes PJ. An inhaled glucocorticoid does not prevent tolerance to the bronchoprotective effect of a long-acting inhaled beta 2-agonist. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1603-7. Disponível em: https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/ajrccm.154.6.8970342?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed&
McMahon AW, Levenson MS, McEvoy BW, Mosholder AD, Murphy D. Age and risks of FDA-approved long-acting β2-adrenergic receptor agonists. Pediatrics 2011; 128(5): e1147-e1154. Disponível em: https://pediatrics.aappublications.org/content/128/5/e1147.long
Este foi um ensaio controlado randomizado (duplo-cego) combinado, financiado pela indústria, em resposta a demanda da FDA, que determinou que os quatro fabricantes de LABA desenvolvessem estudos randomizados adequados para avaliar a segurança e a eficácia da adição de um LABA ou placebo a um ICS em pacientes com asma persistente para avaliar sua segurança, por intenção de tratar. O desfecho primário foi intubação ou morte relacionada à asma. Os desfechos secundários incluíram eventos graves e exacerbações relacionados à asma.
Dos 36.010 pacientes no estudo, houve duas mortes relacionadas à asma, ambas no grupo ICS-LABA, e três relatos de intubações, sendo 2 no grupo ICS, 1 no grupo ICS-LABA. Na análise combinada dos quatro estudos, não houve diferença significativa no risco de hospitalização entre os grupos (RR ICS-LABA= 1,09; IC95 = 0,83 a 1,43), e a probabilidade de uma exacerbação da asma foi menor no grupo ICS-LABA (9,8% vs 11,7%; P <0,001; NNT = 53 em 6 meses de tratamento).
Os autores apontam que há achados de segurança de análise combinada quanto a 36.010 pacientes analisados nestes estudos, apresentando resultados de segurança semelhantes e “tranquilizadores” em crianças com asma.